棘手的腹水待查……
作者｜景德镇市第二人民医院消化科 杨卫生 陈敏艳
审稿｜景德镇市第二人民医院病理科 吴颖虹 王仁杰
来源｜医学界消化肝病频道
前 言
腹水原因待查，是临床上最常见的鉴别诊断，患者由外院转入，隐隐感觉病情有些复杂！
病例资料
患者，男性，52岁。因“腹胀20余天”入院。无恶心、呕吐，无畏寒、发热，无胸闷、胸痛，无咳嗽、咳痰，无黑便、腹泻等症状。既往体健，否认“高血压、心脏病、肺结核及肾脏疾病”史。
入院查体：体温36.6℃，血压125/80 mmHg，神志清楚，全身皮肤巩膜无黄染，睑结膜无苍白，浅表淋巴结未触及肿大，双肺无啰音，心率98次/分，律齐，无杂音。腹部膨隆，腹肌软，全腹无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性；双肾及肝区无叩击痛，移动性浊音阳性，肠鸣音正常，双下肢无水肿。
入院前5天外院门诊相关检查：
1）肿瘤标志物：CA125:299.50U/ml，AFP CEA CA724 CA199 CA153:均正常。
2）血生化：总蛋白:57g/L、白蛋白:35g/L、尿酸:515.3umol/L、乳酸脱氢酶:1757U/L，肝肾功能、电解质、血糖:均正常。
3）血常规、甲状腺功能、抗O、RF：均正常。
4）结核抗体、ANA谱：均阴性。
5）输血前四项：HBsAg（ ）、HBeAb（ ）、HBcAb（ ），余均阴性。
6）心脏彩超示：三尖瓣返流 ；心电图：正常。
7）胸部CT示：1.肺气肿、肺大泡，右肺上叶陈旧性结核，两肺慢性炎症；2.腹腔积液。
8）腹部 盆腔CT示：1.肝内低密度灶性质待定；2.大量腹水，网膜弥漫结节（转移？感染？）；3.乙状结肠、直肠近肛门管壁欠规则，建议进一步检查。
图一 胸部、腹部及盆腔CT报告单
这样的一个病例，给我们的第一印象就是：腹水原因待查，这可是临床上常见的鉴别诊断啊，患者由外院转入，我感觉病情有些复杂！根据以上门诊检查结果，提示我们应该思考这么几个问题：1.右肺上叶陈旧性结核―结核性腹水？2.肝内低密度灶性质待定―肝脏占位？原发还是继发？3.网膜弥漫结节―转移灶？感染？4.乙状结肠、直肠近肛门管壁欠规则―肠道占位？
诊疗经过
根据病史及相关检查，患者入院诊断考虑腹水原因待查：1）恶性肿瘤（原发灶在何处）？2）结核性腹膜炎？治疗方面，予抗感染、补液、营养支持等对症治疗，拟进一步完善腹水、腹部CT增强或MRI、胃肠镜等检查。
腹水检查为必检项目，结果如下：
1）腹水常规：透明度:微混，颜色:黄色，李凡他实验:阳性，白细胞计数1650x10^6/L；
2）腹水生化：腺苷脱氨酶:79.7U/L，乳酸脱氢酶:5160.9U/L，白蛋白:26.4g/L；
3）腹水检验：未检出抗酸杆菌，未见肿瘤细胞；
4）腹水肿瘤标志物：CA153:35.38U/ml，CA125:706.8U/ml，AFP CA199:均正常；
5）血清腹水白蛋白梯度（SAAG）：入院时血生化:总蛋白:53g/L、白蛋白:30g/L、尿酸:524umol/L、肌酸激酶:176IU/L、乳酸脱氢酶:2028IU/L，SAAG=血清白蛋白（30）-腹水白蛋白（26.4）=3.6 g/L。
患者腹水白细胞>500x10^6/L，提示渗出液；腺苷脱氨酶>45U/L，提示结核性腹水可能；乳酸脱氢酶>500U/L，提示恶性肿瘤或并发细菌感染。而血清腹水白蛋白梯度（SAAG）<11g/L，则提示肿瘤性或结核性腹水。
腹水检查仍不能明确病因，接下来行腹部MRI检查，结果示：1.十二指肠球部占位，考虑肿瘤性病变，建议MR增强扫描；2.肝尾叶异常信号影，建议进一步检查；3.大量腹水。
图二 腹部MRI检查图
腹部MRI检查已有阳性发现，紧接着行MRI增强扫描以进一步明确诊断，腹部MRI增强示：1.肝门部及十二指肠球部占位，考虑十二指肠来源恶性肿瘤可能，肝尾叶占位，转移瘤可能，建议进一步检查；2.大网膜及腹膜转移，左侧腹壁转移；3.大量腹水。
图三 腹部MRI增强扫描图
至此，诊断的方向已经明确，之前盆腔CT提示乙状结肠、直肠近肛门管壁欠规则，我们顺藤摸瓜，首先完善结肠镜检查，电子结肠镜示：正常结肠黏膜。
图四 电子结肠镜检查图
胃镜检查为重头戏，见证奇迹的时刻也许就要到了，十二指肠球部到底是什么样的占位呢？只见十二指肠球腔明显变形，小弯侧见一巨大深溃疡面，底覆污秽苔，而胃窦黏膜隆起肿胀明显，幽门也变形。根据腹部MRI增强扫描结果来看，考虑十二指肠球部恶性溃疡，需病理检查。取检时组织弹性差，质地脆，触及易出血。诊断最后一步，就差病理检查结果了！
图五 电子胃镜检查图
最后的谜底由病理和免疫组化结果揭开，病理和免疫组化检查是目前肿瘤精准诊疗的重要手段，对于判断肿瘤来源、类型、恶性程度、耐药及预后等方面具有很大帮助。
病理结果：（十二指肠球腔）肿瘤细胞弥漫成片，细胞中等大小，浸润性生长，细胞核大、深染、异型，染色质粗；考虑淋巴造血系统肿瘤，需进一步免疫组化检测。（胃窦）粘膜慢性炎症，伴肠上皮化生，间质大量淋巴细胞、浆细胞浸润。
图六 病理及免疫组化图（部分）
常规图片：间质成片肿瘤细胞，可见残存腺上皮，细胞大小中等，弥漫，胞浆少，细胞形态提示淋巴造血系统肿瘤可能性大，需与神经内分泌肿瘤相鉴别，需进一步做免疫组化：CD20、CD3、PAX5等......
免疫组化结果：CD20( ),PAX-5( ),Bc1-6( ),MUM-1( ),Bcl-2( ),CD10(-),CD21 (-),CD3(-),CKP(-),CgA(-),Syn(-),CD5(-),Cyclin D1(-),Ki-67(约80% )。
免疫组化解读：
CD20：B细胞表面抗原，最常用的B细胞标记，此例为阳性，提示B细胞来源。
PAX-5：是B细胞特异性激活蛋白，主要分布于前B细胞和成熟B细胞细胞核中，主要用于B细胞及其来源的肿瘤诊断，此例为阳性，提示B细胞来源。
Bc1-6：即B淋巴细胞凋亡相关基因-6，是一种原癌基因，具有诱导细胞凋亡的功能，用于恶性肿瘤细胞凋亡的研究，也可用于淋巴瘤的分类鉴别。
MUM-1：即多发性骨髓瘤癌基因1，可作为B细胞淋巴瘤组织发生源性免疫表型标记，用于淋巴瘤的分类鉴别。
Bcl-2：即抑制细胞凋亡相关基因-2，肿瘤预后指标，也用于淋巴瘤的分类鉴别。
CD10：是一种锌依赖性细胞膜金属结合蛋白，是生发中心细胞及所致淋巴瘤的标志物。
CD21：为2型补体受体，标记滤泡树突状细胞。
CD3：T淋巴细胞可靠的标记物，B淋巴细胞、巨噬细胞、骨髓细胞及其他细胞均不表达。此例为阴性，提示非T细胞来源。
CKP：广谱上皮角蛋白，上皮来源标记。此例为阴性，提示非上皮来源肿瘤。
CgA：即嗜铬蛋白颗粒A，神经内分泌肿瘤标志物，用于所有含有颗粒的内分泌细胞和神经内分泌细胞来源肿瘤的诊断。
Syn：即突触素，存在于神经元突触前囊泡膜，神经性和上皮性神经内分泌肿瘤的特异性标志物，用于神经内分泌肿瘤的诊断。
CD5：可标记大多数T细胞和部分B细胞淋巴瘤。
Cyclin D1：即G1/S-特异性周期蛋白D1，是一种原癌基因，主要功能是促进细胞增殖，推动细胞周期由 G1期进入到 S 期，其过度表达可致细胞增殖失控而恶化，也可用于套细胞淋巴瘤的鉴别。
Ki-67：细胞增殖标志，阳性率越高，提示肿瘤增殖越快、分化差、浸润转移快、预后差，是公认的肿瘤预后指标。此例约80%阳性，是个非常高的值，提示预后差。
CD10、MUM-1与Bcl-6：一起用来确定弥漫大B细胞淋巴瘤的亚型，即起源生发中心细胞型（GC）或生发中心外活化B细胞型（Non－GC）。
病理诊断：非霍奇金氏淋巴瘤，B细胞来源，倾向弥漫大B细胞淋巴瘤（非生发中心来源）。综上所述，本例患者诊断为：十二指肠球部弥漫大B细胞淋巴瘤伴广泛转移。
我们予长春新碱1 mg D1 环磷酰胺500 mg D1 吡柔比星30 mg D1 泼尼松100 mg D1～5方案进行化疗。因药物不良反应，化疗1次后，患者及家属拒绝继续化疗。本例患者就诊较晚，已存在广泛转移，且拒绝进一步治疗，出院后随访2个月即死亡（死于多脏器功能衰竭）。
病例讨论
非霍奇金淋巴瘤（NHL）是一组具有不同组织学特点和起病部位的淋巴瘤，约85%的淋巴瘤为NHL。1846年Virchow从白血病中区分出一种淋巴瘤或淋巴肉瘤的疾病，1871年Billroth又将此疾病称为恶性淋巴瘤，现在将此种疾病称之为NHL。
NHL的发病率在美国、欧洲和澳大利亚最高，近年来其在亚洲的发病率也呈上升趋势[1]。对于大多数NHL患者，病因尚不明确，目前认为免疫功能的缺陷和感染是其主要的危险因素，其中明确的是HIV感染、EB病毒感染和Hp感染与淋巴瘤的发生相关[2]。另外，环境因素（杀虫剂、有机溶剂、染发剂的接触，吸烟等）与NHL的发病也有一定的关系。
肠道是NHL好发的结外器官，发生部位以回肠末端多见，其次为空肠，本例发生在十二指肠球部少见。十二指肠非霍奇金淋巴瘤早期缺乏特异性症状，中晚期的主要临床表现有腹痛、腹块、消化道出血、肠梗阻等，当肿瘤压迫肠系膜静脉及淋巴管时可致腹水、下肢水肿[3]。
诊断方面主要依靠活检组织病理和免疫组化分析，但当活检取材量少或深度有限时往往难以明确性质[4]。组织学类型以弥漫大B细胞淋巴瘤居多，约占NHL的3l%～34%，在亚洲国家一般大于40%[5]。除了电子胃镜/十二指肠镜外，腹部MRI 、CT及超声检查亦可协助诊断。
十二指肠非霍奇金淋巴瘤常采用手术治疗、化疗及放疗，当疾病处于早期或者出现肠穿孔、出血、梗阻等并发症时可行手术治疗。化疗方案首选以蒽环类药物为基础的 CHOP方案或R-CHOP方案，免疫组化提示CD20阳性者可用CD20单抗（利妥昔单抗）治疗，放疗常单独或与化疗联合应用于局限的病灶。Lee等[6]研究发现，外科手术 CHOP化疗方案，可以使NHL患者的5年生存率提高到89%。国内吴健雄等[7]报道十二指肠非霍奇金淋巴瘤患者治疗后存活时间最长为14年。
十二指肠非霍奇金淋巴瘤是预后相对较好的恶性肿瘤，积极治疗后中位生存期约74个月，5年生存率为61.8%[8]，而提高生存率的关键是早发现、早诊断、早治疗，降低误诊率。
总结体会
十二指肠弥漫大B细胞淋巴瘤临床少见，起病隐匿，早期诊断困难，易与其它消化道疾病相混淆，活检病理和免疫组化是其确诊的手段。在病变早期，其活检阳性率远低于癌，要想提高活检阳性率，需选择恰当的部位和合适的深度。该患者内镜下表现为十二指肠球部溃疡，是常见的消化性溃疡，这提示临床上当溃疡治疗效果差时，要警惕以溃疡为表现的少见疾病。
注：此病例获2017年度江西省首届“赣鄱论剑”青年医师病例演讲比赛景德镇地区初赛二等奖（江西省医学会消化及消化内镜学分会主办）。
参考文献：
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[7]吴健雄，祁付珍，荣维淇，等．原发性十二指肠恶性淋巴瘤8例诊治体会[J].中华普通外科杂志，2005，20(20):807．
[8] Zheng J，Gao H，Hong C Y，et al. Analysis of clinical prognosis of 50 cases of primary gastrointestinal non-Hodgkin’s lymphoma[J]．Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi，2016，24(4):1051-1055．
专家简介
陈敏艳，女，副主任医师，消化内科副主任，长期工作于临床一线，擅长消化系统疾病的诊断治疗及各种农药中毒的救治，能熟练运用消化内窥镜进行诊断及治疗操作。发表国家级论文多篇，主持市级课题2项，其中课题《百草枯中毒的救治》填补了市级空白。
王仁杰，男，病理科主任，主任医师，中华医学会江西省病理学第七，第八届委员会委员，江西省免疫学会免疫病理分会第一届委员会委员，江西省研究型医院学会病理学分会第一届委员会委员、常务委员，江西省抗癌协会肿瘤病理专业第一届委员会委员，江西省医师协会病理科医师分会第一届委员会委员、景德镇市百千万人才工程人选，江西省远程病理会诊中心会诊专家。从事病理学医疗、教学、科研工作30余年，擅长于消化系统、乳腺、妇产科病理的诊断，发表核心期刊论文多篇，承担国家级、省级及市级科技计划项目多项，参与翻译《Blaustein女性生殖道病理学》。曾在2001年荣获首届《中国远程病理读片大赛》全国第二名。
