目的:确定与标准持续速率输注(CRI)方案相比，甘精胰岛素基础剂量给药是否是一种安全有效的替代治疗方案。
设计:前瞻性随机临床试验。
单位:大学教学医院。
动物:20只诊断为糖尿病酮症酸中毒的猫(DKA)。
干预:将猫分组随机分配到使用常规胰岛素的CRI方案(CRI组；n = 10)或基础剂量SC和IM甘精胰岛素方案(甘精胰岛素组，n = 10)。在入院时测量基线血气、电解质、葡萄糖和β-************(β-OHB)浓度，随后在预定的时间间隔进行测量，直到达到研究的主要终点，即β-************浓度< 2.55 mmol/L
测量和主要结果:主要的结果测量是酮血症消退的时间(h)。次要结果指标是高血糖和酮症首次改善的时间、血糖降至≤13.9 mmol/L (250 mg/dL)、酸中毒缓解、首次进食量和出院。此外，还比较了治疗相关不良事件和死亡的发生率。7-10只猫(85%)存活至出院，组间存活率无差异(P = 1.0)。β-OHB < 2.55 mmol/L的中位时间分别为42小时(CRI组)和30小时(甘精胰岛素组)(P = 0.114)。高血糖症首次改善的中位时间(甘精胰岛素组:2小时；CRI组:6h；P = 0.018)，直到出院(甘精胰岛素组:140小时；CRI-组:174h；甘精胰岛素组的P = 0.033)显著缩短。在所研究的其他参数中没有观察到显著差异(P > 0.05)。
结论:甘精胰岛素基础剂量给药似乎是目前标准CRI方案治疗猫DKA的一种有效和安全的替代方案。积极的结果和简单性使其成为治疗猫DKA的可行选择。
关键字：糖尿病，肌注，钾，生理盐水，β-************
引言糖尿病酮症酸中毒(DKA)是猫糖尿病(DM)的一种急性、危及生命的代谢并发症，死亡率为17-50%。尽管如此，研究很少，目前的治疗建议大多是从人和犬的经验中推断出来的。治疗的3个基石是补液、纠正电解质失衡和胰岛素给药以降低酮体和葡萄糖浓度。已公布的胰岛素治疗方案包括常规胰岛素或甘精胰岛素的间歇肌肉注射、常规胰岛素或赖脯胰岛素的连续速率输注、甘精胰岛素皮下与定期胰岛素间歇肌肉注射的组合或甘精胰岛素皮下与甘精胰岛素的组合。研究中纳入的患者数量相对较少，且不同方案之间的比较有限，因此无法就哪种方案更优提出基于证据的建议，因此需要进行更多的研究。使用胰岛素类似物甘精胰岛素是特别令人感兴趣的，因为它被认为是糖尿病猫的首选胰岛素，当皮下注射时具有长的半衰期，并且当静脉内或肌肉内给药时具有与普通胰岛素相当的效果。在一项对15只患有DKA的猫的回顾性研究中，在诊断出DKA后立即开始SC甘精胰岛素给药，并根据需要结合IM甘精胰岛素注射。由于存活率为100%且住院时间短，这种基础剂量治疗被认为是传统治疗方案的可行替代方案。在酮症酸中毒糖尿病患者的几项研究表明，IM或甚至SC大剂量治疗方案是安全且有效的治疗选择。这项前瞻性随机分组研究的目的是比较基础剂量甘精胰岛素方案和常规静脉注射胰岛素方案，并证明其在治疗猫DKA中的效用。
材料和方法案例选择2014年1月至2017年10月期间，被维也纳兽医大学收治的自然发生DKA的客户的猫被考虑纳入名单。只有有糖尿病病史（多尿和多饮，伴有或不伴有多食或体重减轻）、至少2个临床症状符合DKA（精神状态评分≥1、呕吐或厌食）、血糖浓度高于肾阈值（15 mmol/L[270 mg/dL]）、血β-************（β-OHB）浓度>2.55 mmol/L的猫，以及代谢性高阴离子隙（AG）酸中毒（pH值＜7.27，AG值＞20.6mmol/L）。排除标准包括国际肾病协会（IRIS）肾衰竭大于3级（肌酐>431μmol/L[>4.9 mg/dL]）、充血性心力衰竭、精神状态评分4，以及治疗临床医生是否未遵守规定方案。根据Hayes等人描述的精神状态评分来判断精神状态（0=正常；1=能够独立站立，有反应但迟钝；2=只能在辅助时站立，反应迟钝；3=无法站立，有反应；4=无法站立、无反应）。
治疗和监测在就诊时或接近就诊时，进行了完整的病史和体格检查，并从头静脉或颈静脉采血。腹部超声是强制性的，而其他诊断测试，如胸片是根据临床医生的判断进行的。只要有可能，就通过膀胱穿刺术收集尿液。每隔2小时和6小时分别测量一次葡萄糖（毛细血管血）和β-OHB（静脉血）。2014年至2015年，人们使用了一种有效用于猫的人体血糖仪和酮计，之后被一种有效的猫用血糖仪/酮计所取代。分别每6小时和24小时进行一次静脉血气分析（温度校正后统计）和磷浓度评估。在难治性低钾血症的情况下测量镁，如有需要，则补充0.75 mmol/kg/24 h。所有的猫都接受了DKA的标准护理，包括静脉注射0.9%氯化钠（液体不足：%脱水×体重×1000 = mL/24小时；维持：2ml/kg/h，持续损失：估计）、钾（添加到250 mL液袋中，不同数量取决于钾浓度；表1）和磷（磷酸钾；磷酸盐> 1.6 mmol/L [5 mg/dL]）。如果入院时心血管系统评估后需要，在15至20分钟内给予0.9%氯化钠（10-15 mL/kg），不补充钾。止吐药和胃保护剂，如果有需要，抗菌素（阿莫西林为首选）和疼痛管理（******类药物）。在低磷血症较严重的猫（≤0.49 mmol/L [1.5 mg/dL]）的注射液中加入了额外的磷。碳酸氢盐联合浓度< 11 mmol/L，强制使用pH < 6.9。如果给药，需要在pco2（静脉）浓度>为0.51 kPa（38 mm Hg）下停用，以避免矛盾的脑酸中毒。在胰岛素治疗方面，猫被随机分配（每个组4只猫）到2个治疗组中的1个组：cri组（恒速常规胰岛素输注组）或甘精胰岛素组（间歇SC/IM甘精胰岛素）。
在CRI组中，将1.1单位/kg体重的常规胰岛素添加到250mL 0.9%生理盐水中，并排出第一个50mL以允许塑料管吸收胰岛素。开始补液后2小时，以10mL/h（～0.05单位/kg/h）的恒定速率开始定量基础胰岛素输注，并根据需要每2小时调整一次，以使葡萄糖浓度降低2至3mmol/L/h（36-54 mg/dL）。在甘精胰岛素组中，所有猫在开始补液的同时接受2 SC单位的甘精胰岛素推注，无论体重如何，2小时后每只猫接受1 IM单位的甘醇胰岛素推注。如果葡萄糖>13.9 mmol/L（250 mg/dL），随后每4小时重复注射一次IM（1单位/猫），每12小时继续注射一次SC甘精，0.25单位/kg（基于估计的理想体重）四舍五入至下一个半单位或整个单位。两个方案的主要目的是实现血糖浓度<13.9mmol/L（250mg/dL）。此时，继续以10mL/h的速度进行强化胰岛素治疗，但将静脉注射液改为含2.5-5%葡萄糖的溶液，并进行调整，使血糖浓度保持在10-13.9mmol/L（180-250mg/dL）之间。根据对人的建议，尽管在计算的输注率下输注了5%的葡萄糖，但在血糖<4.44 mmol/L（80 mg/dL）的猫中，胰岛素给药仅减少（至5 mL/h）或停止（由主管医师自行决定）。胰岛素输注中未添加葡萄糖。在食欲不振超过3天的猫中，放置鼻食管饲管，使用静息能量需求的标准估计值（70 x[体重（kg）]0.75），每天给猫喂食4次液体食物。当猫适当补水后，开始吃海绵状食物，并且β-OHB＜2.55 mmol/L，两组猫均改为纯SC胰岛素方案（甘精q12小时，0.25-0.5单位/kg[基于估计的理想体重和血糖浓度]）。
本研究的主要目的是比较胰岛素组之间血浆β-OHB浓度<2.55mmol/L的时间。时间0定义为放置IV导管并开始输液治疗的时间。次要结果指标为高血糖和酮症酸中毒改善时间（h）、葡萄糖≤13.9mmol/L（250 mg/dL]）、酸中毒缓解（pH值<7.27）、第一顿饭的摄入和出院。高血糖和酮症酸中毒的改善被定义为葡萄糖和β-OHB浓度的降低大于这些溶质在高浓度（CV%葡萄糖1.6%，CV%β-OHB 6.4%）下的平均变异系数，相关不良事件的发生，如低血糖（血糖<3.7mmol/L[67mg/dL]；参考区间3.7-10.5mmol/L[67-189mg/dL]）、严重低磷血症（磷酸盐<0.49mmol/L[1.5mg/dL】；参考区间0.8-1.6mmol/L[2.5-5mg/dL]]）、重度低钾血症（钾<3mmol/L[<3mEq/L]；参考间期3.5-5mmol/L[3.5mEq/L]）、，31纠正性高氯血症（chlo-ride>123 mmol/L[>123 mEq/L]；参考区间，117–123 mmol/L[117-123 mEq/L]）、高钠血症（>164 mmol/L[>164 mEq/L；参考区间142–164 mmol/L[142-164 mEq/L]]）、严重或中度低温（<34◦ C或34–36.5◦ C） 、和心动过缓（<120/min）进行比较，并在可能的情况下确定死亡原因。猫在没有呕吐、猫在进食、β-OHB＜2.55 mmol/L时出院，临床医生评估猫的状况适合出院给主人。如果猫是由并发疾病（如肾衰竭）引起的，酸中毒的存在并不妨碍猫出院。
该研究方案经奥地利伦理和动物福利委员会批准（BMWF-68.205/0004-II/3b/2014）。
统计方法所有分析均使用统计软件进行。由于两组中猫的数量较少，并且由于许多数据不是正态分布（视觉评估和Kolmogorov–Smirnov检验），所有变量均以中值（范围）表示，并使用非参数Mann–Whitney U检验在两组之间比较数据。使用Fisher精确检验比较类别变量。生成Kaplan–Meier图，并用对数秩检验进行评估。出于Kaplan–Meier分析的目的，对未达到特定结果（如出院、第一次进食或葡萄糖<13.9 mmol/L[<250 mg/dL]）的猫进行审查。使用Spearman秩序相关（rSP）检验成对变量之间的相关性，并将其分为强（rSP≥0.5-1）、中等（rSP=0.3-0.5）或弱（rSP<0.3）。基于对结果测量的预期变化方向的先验知识，未应用多重分析的校正，显著性设置为P值<.05。
结果在研究期间，评估了37只患有糖尿病和临床疑似酮症酸中毒的猫。由于pH > 7.27 (n = 9)、充血性心力衰竭(n = 4)和4期肾衰竭(n = 2)，排除了17只猫。因为启动了错误的方案(n = 1)和方案的变化(n = 1)，所以出现了事后排除。满足所有纳入标准的剩余猫(n = 20)被分组随机分配到2组中的1组(每组10只猫)。除1只马恩岛猫(CRI组)和1只俄罗斯蓝猫(甘精胰岛素组)外，所有猫均为家养短毛猫。包括年龄、性别、体重、身体状况评分和基线变量在内的人口统计学特征在两组之间没有显著差异(表2)。在CRI和甘精胰岛素组中，分别有6只和3只猫患有新诊断和未治疗的DM(P = 0.37)。CRI组中有2只猫和甘精胰岛素组中有4只猫被认为脾气暴躁(P = 0.629)。除了CRI组中的1只猫(得分2)和甘精胰岛素组中的3只猫(得分均为2)之外，所有猫的精神状态得分均为1(P = 0.582)。
甘精组中的一只患有肝衰竭和细菌性膀胱炎的猫在达到研究主要终点前的第2天因经济拮据而被安乐死。未进行组织病理学检查。
在CRI组中，1只猫在第7天死亡，可能是由于肝衰竭（黄疸，丙氨酸氨基转移酶[ALT]，1000 U/L），主人选择在第5天对另一只精神状态恶化的猫实施安乐死（精神状态评分3）。第一只猫未进行尸检，第二只猫的组织病理学检查显示严重的多灶性化脓性心肌炎、胰腺炎、胰岛炎、局灶性肝坏死和甲状腺腺瘤。
17只猫存活出院(85%，CRI组，n = 8/10；90%，甘精胰岛素组，n = 9/10)。其中一只猫(CRI组)在出院后1周内因嗜睡和不愿进食而被实施安乐死。组织病理学检查发现严重的肝脏脂质沉积症、严重的间质性肾炎、中度化脓性胰腺炎、2例小型十二指肠溃疡和2例与真菌感染相关的深部气管溃疡。
在开始CRI之前，CRI组的一只猫接受了1剂，甘精胰岛素组的一只猫接受了2剂等渗晶体。CRI组的猫另外接受羟乙基淀粉(2 mL/kg，超过5分钟)用于容量复苏。尽管甘精胰岛素组中的2只猫目前的pH值< 7.00 (pH = 6.94和6.99)，但没有一只猫的pH值< 6.9，这是强制性碳酸氢盐治疗的标准。两只猫在没有碳酸氢盐给药的情况下存活出院。甘精胰岛素组的一只猫接受硫酸镁。在8只猫(CRI组，n = 5；甘精胰岛素组，n = 3；P = 0.65)。CRI组中的两只猫出现了速尿反应性呼吸窘迫和胸水，可能是由水合过度引起的。8只(CRI组)和6只(甘精胰岛素组)猫分别用抗生素治疗(P = 0.629)。
两组间β-OHB降至< 2.55 mmol/L的时间具有可比性(30 [12-42]小时对42 [18-102]小时；P = 0.092)。甘精胰岛素组的高血糖症首次改善的中位时间明显较短，定义为从基线下降> 1.6%(2[2-6]小时比6 [2-14]小时；P = 0.018，图1)，直到出院(140 [51-173]小时对174 [91-221]小时；P = 0.033，图2，表3)。在观察的任何其他参数中没有观察到差异(表2)。没有一只猫表现出低血糖的临床症状。从基线到出院时的HCT变化与治疗期间测定的最低磷浓度呈中度相关(rSP = 0.5，P = 0.021)。胰岛素协议的选择对HCT、总蛋白、ALT、肌酐或体重的变化没有影响(表3)。除了甘精胰岛素组的第一次肌内胰岛素注射外，还进行了3次(0-11)的额外甘精胰岛素注射。
图1.用CRI治疗的猫的Kaplan-Meier曲线(治疗1；n = 10)或甘精胰岛素方案(治疗2；n = 10)显示了从开始治疗到首次记录高血糖症改善(葡萄糖浓度下降大于基础浓度的1.6%)的时间(h)。使用log-rank(Mantel–Cox)检验比较两组的曲线(P = 0.018)
图2.接受CRI-（治疗1；n=10）或甘精方案（治疗2；n=10，显示从开始治疗到出院的时间（h）的猫的Kaplan-Meier曲线。使用对数秩（Mantel–Cox）检验比较两组的曲线（P=0.033）
讨论与动物的情况类似，在人类DKA患者中，理想的胰岛素类型和最佳的胰岛素给药途径是一个有争议的问题。除资源贫乏的国家外，目前对人类患者最常见的治疗方法是持续静脉输注胰岛素，因为胰岛素起效快，剂量滴定容易。然而，在发达国家，劳动力和成本的降低被认为是有利的，特别是当静脉注射胰岛素的患者需要入住ICU或专门的糖尿病护理病房时。
我们在患有自然发生的DKA的猫中的研究结果证实了Marshall等人的发现，他们表明甘精胰岛素的基础剂量给药是该领域大多数专家目前使用的常规胰岛素CRI方案的安全有效的替代方案。此外，如Gallagher等人已经表明的，应用这种简化的基础剂量方案减少了高血糖症改善和出院的时间，而不影响存活率或不良事件的发生率。虽然可以认为，这种更快速的葡萄糖浓度下降(可能是由甘精胰岛素组在第一个小时内达到的更高胰岛素浓度引起的)会增加严重并发症(如脑水肿)的风险，但在犬和猫中进行的几项研究表明，这种担心是没有根据的。已经证明，在患有糖尿病酮症的猫中，尽管在常规治疗的最初72小时内血糖浓度显著降低> 120%,但作为血清张力的主要决定因素的钠增加，并且有效渗透压保持相对恒定，使大的渗透位移最小化。在我们的研究中，没有一只猫表现出低血糖或脑水肿的临床症状。虽然没有计算治疗的最终成本，但甘精胰岛素方案的应用将平均出院时间减少了近1.5天，这可能会为业主节省大量成本。此外，更短的第一餐时间和更快的DKA指标的解决可以减少在ICU的时间，进一步降低客户的成本。在一项包括来自北美、欧洲和澳大利亚的1192名兽医的大型糖尿病宠物调查中，当主人选择安乐死时，“成本”被认为是仅次于“并发疾病”的第二重要的因素。
传统上，DKA治疗由血糖浓度的变化和血液气体分析来指导。我们的研究结果表明，如同在人类患者和犬中一样，β-OHB测量是监测治疗反应的有用辅助手段，并消除了频繁的血气分析的需要，这些分析不是专门针对酮生成的，是劳动密集型的，因此是昂贵的。此外，β-OHB测定有助于对酮浓度低但代谢性酸中毒持续的猫的诊断进行快速重新评估。经验证的护理点酮测量仪很容易用于猫。在我们的研究中，治疗的主要终点是酮血症的解决，符合DKA的定义，即β-OHB浓度< 2.55 mmol/L。在没有明显的合并症的情况下，低于此临界值的浓度很少与猫的代谢性酸中毒有关，在另一项研究中，当值< 3.8 mmol/L时，DKA未被诊断。随着酮血症降至< 2.55 mmol/L，我们研究中的大多数猫开始自发进食，并过渡到单独SC甘精胰岛素。血气分析的结果不影响任何猫的胰岛素剂量。
CRI组酮症酸中毒的中位缓解时间为42小时，而之前的两项研究分别为62小时和68小时。一种可能的解释是使用不同的方案来调整胰岛素和葡萄糖给药。与之前的研究相比，当葡萄糖浓度<16.8mmol/L（300mg/dL）或<13.9mmol/L（250mg/dL）时，胰岛素输注并未减少，但胰岛素给药率保持恒定，直到达到目标β-OHB浓度。为了进行强化胰岛素治疗，当葡萄糖浓度低于10 mmol/L（180 mg/dL）时，给予5%葡萄糖溶液。这符合失代偿期糖尿病儿童的最新治疗指南，其中只有在DKA消退或低血糖即将发生后，才建议减少胰岛素剂量<0.05至0.1单位/kg/h，尽管使用了10%甚至12.5%的葡萄糖溶液。所引用研究中CRI-胰岛素剂量的早期降低可能会延迟酮症酸中毒的解决，并可以解释Gallagher等人研究中两种方案之间更多关键指标显著不同的原因。
尽管我们猫体内的初始β-OHB浓度为6.85mmol/L（4-8mmol/L），与DKA患者中常见的浓度相当，但CRI组和甘精组的酮症酸中毒的中位（范围）时间分别为42（18-102）和30（12-42）小时，而人的中位时间约为11至12小时。此外，无论采用何种方案，我们的猫中都没有发现β-OHB降低超过1mmol/L/h，这表明对人的治疗是充分的。一种解释是这两种动物DKA的病因不同。尽管1型糖尿病和胰岛素缺失是导致DKA的最常见原因，但大多数酮症酸中毒猫可能患有2型糖尿病，许多猫同时患有急性胰腺炎、肝脂质病、慢性肾病或尿路感染等疾病。成人患者中使用的约0.1单位/kg/h的较高胰岛素剂量也是有益的，并加速代谢改善。两项前瞻性研究比较了0.05或0.1单位/kg/h处理的猫的结果。尽管较高的胰岛素剂量降低了第一项研究中定义为死亡的不良结局的几率，但第二项研究中没有发现差异。这两项研究都没有比较酮症酸中毒或酮症酸血症消退的时间。
人类医学中的一个争论话题是，在DKA治疗开始时，是否常规开始SC给药长效基础胰岛素（如甘精胰岛素）。其原理是提供稳定的背景胰岛素浓度，并避免在向SC胰岛素过渡期间再次出现高血糖。在脱水患者中，SC胰岛素给药引起的一个常见问题是SC胰岛素积聚和补液后突然释放。对人类患者进行的4项研究的荟萃分析表明，这种担忧可能是没有根据的。在标准方案中加入SC甘精胰岛素，使用常规胰岛素静脉输注，显著缩短了DKA的消退时间，而不会增加不良事件的风险。基于人类和猫科动物患者的证据，一些兽医专家正在将静脉注射规则胰岛素与每日两次的SC甘精胰岛素注射相结合。需要进行前瞻性随机研究，以更确切地评估在猫的DKA方案中加入SC甘精胰岛素的益处。
最近对猫的研究调查了在紧急情况下使用平衡晶体溶液，以避免高钠血症和过量的氯化物可能导致高氯代谢性酸中毒。与传统的0.9%氯化钠相比，在患有尿道梗阻的猫中使用Normosol-R可更快地纠正血液酸碱紊乱，并且价格低廉。尽管事实上平衡溶液可能是有利的，但0.9%的盐水在当前的研究中被用作一线治疗，因为它仍然是DKA患者的标准溶液，普遍可用，而且便宜。此外，像在许多国家不可用的Normosol-R一样，它不含钙，允许添加含磷溶液。与人类患者相比，在输注治疗的前20小时内高氯血症的发生率显著增加，在我们的研究中很少观察到高氯血症。最有可能的解释是，我们的猫中有85%目前患有低氯血症，而这在酮症酸中毒的人类患者中似乎不太常见。早期的一项研究表明，0.9%的生理盐水对于酮症酸中毒猫的容量复苏和维持性液体治疗是有效和安全的
为了避免与低磷血症相关的不良事件，如溶血性贫血，静脉补充磷(磷酸钾)是我们治疗方案的固定部分。磷的严重耗竭可能导致红细胞ATP耗竭，导致细胞膜中的肌动蛋白和肌球蛋白纤维不能维持正常的双凹结构和变形能力。在我们的方案中，通过提供25%的钾作为磷酸钾来预防性施用磷。因此，仅在50%的猫中观察到低磷血症，相比之下，在以前的研究中，80%、67%和65%的猫观察到低磷血症，在以前的研究中，磷仅给予低磷血症患者。与预期的磷耗竭对红细胞稳定性的影响一致，在我们的研究中，较低的磷浓度与从基线到出院时HCT的更大降低相关。值得注意的是，在患有严重贫血的4只猫中，所有的猫都有中度至重度的肝脏脂质沉积，3只猫有低磷血症，2只猫有消化道出血。“再喂养综合征”可能是当前研究中一些猫贫血的一个致病因素，这种综合征与肝脏脂质沉积症有关，其特征是出现严重的低磷血症。
在解释我们的研究结果时，必须认识到几个重要的局限性。主要的限制是由于严格的入选标准，入选猫的数量低于最初的计划。假设80%的功效和5%的显著性水平，样本量计算显示，每个治疗组至少需要37只猫来显示12小时的差异，直到酮血症消失。今后，建议进行多点研究，以提供充足的能量。该研究的其他限制是，所描述的患者群体可能并不代表所有患有DKA的猫，胰岛素和输注需求和最终成本没有进行比较，偏差可能是由缺失的数据引起的，不可能明确诊断所有并发的疾病，钙和镁仅在选定的情况下进行测量，并非所有的猫都达到了测量的终点，以及可能对CRI方案(研究前我们诊所的标准方案)的更熟悉导致了比甘精胰岛素方案更有效的实施。
综上所述，尽管该研究在解决酮血症之前未能及时发现差异，但结果表明，甘精胰岛素的基础推注给药是当前标准CRI方案治疗猫DKA的有效替代方案。这很简单，而且与首次改善高血糖和缩短住院时间相关。此外，使用手持式酮计测量β-OHB是监测治疗反应的有用辅助手段，无需频繁进行血气分析。需要进一步的研究来评估IM推注与CRI方案的利弊，并比较液体疗法在猫DKA治疗中的选择。
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