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拉马克神仙:拉马克冒生物界之大不韪

时间:2023-10-04 21:31:52/人气:484 ℃

重写生命未来

第11章 掌握基因的开关,破解“巫术生物学”

我们来看一些即使是生物学家也有些摸不着头脑的新科学。在第二次世界大战激战正酣的时候,纳粹封锁了通往荷兰的所有食物和燃料供给通道,造成了人为的饥荒。许多饥荒时期出生的婴儿身上携带有影响持久的后遗症,他们均表现出了许多疾病的高发病率,比如心脏病、肥胖症、葡萄糖耐受不良或气管阻塞。严重的创伤改变了饥荒受害者的基因,甚至波及了尚未出生的孩子。直到现在,遗传学家还没有给出大家普遍认同的解释。根据传统的遗传学定律,我们也可以说饥荒直接影响了还在子宫中的胎儿的基因。

最奇怪的地方是,这种效应并不会在传递给一个孩子或是一代人之后停止,在战后、饥荒后出生的其他孩子也会受到影响,即使后来食物已经不再匮乏,遗传的记忆仍然挥之不去,而且似乎还会持续很长时间。在之后的跟进研究中,科学家追踪了这些在第二次世界大战期间怀孕并遭受饥荒的荷兰母亲,结果发现,她们的女儿生育的孩子患精神分裂的概率是平均患病率的两倍。换句话说,这是母亲在战争时期遭受的苦难传递到了女儿身上,然后又转化成心理障碍的形式传到了孙辈身上:一个遗传的******被许多人集体继承,至少会跨越两代人。可以推想,这表明基因以某种方式被改变了,即使那些与饥荒本身没有直接关系的人也会受影响。

如果说由于环境的变化,我们的遗传密码会实时改变,而且这些改变还能继续传递下去,那么,早就名声扫地的生物学家拉马克或许有些被误会了。在19世纪早期,拉马克冒生物界之大不韪,提出进化过程有可能发生在一代之内。他的著名论断声称,如果长颈鹿总是抻着脖子去够长在高处的树枝,它们的脖子就会越来越长,这种有益的特质还会遗传给后代。拉马克是在说,进化并不像达尔文所描述的那样,是一种非常缓慢且偶然的过程。不久之后,拉马克的理论被证明是错误的。达尔文获胜了,现在美国的生物学先修课程辅导书上还写着:“拉马克的理论是错误的,因为获得性改变(体细胞内‘宏观’层面的改变)无法传递到生殖细胞中。”大局已定,本公案宣告结束……只是,荷兰饥荒的例子似乎与这个结论不符。

直到最近,“代际遗传”仍是有修养的遗传学家谈话中的禁忌概念。但疑问仍在暗地里涌动,特别是科学家们在做实验时观察到,各种细菌在迅速适应新环境时表现出了高超的本领和惊人的速度。这些科学家认识到两件事:第一,快速适应的发生是由于出现随机、有益的突变的可能性极低;第二,类似抗生素抗药性这样的特质能够在微生物的某个物种内或者多个物种间快速传播,这说明一定存在某种实时进化的重置机制。这导致有些勇敢的科学家开始重新强调“表观遗传学”这个术语,它最初是由英国科学家康拉德·沃丁顿(Conrad H. Waddington)于1942年首先提出的。

大多数早期的表观遗传学家都没有得到足够的重视,有些甚至被蔑称为“巫师生物学家”。他们所宣扬的观念与核心遗传学差异极大,以至于只要他们的实验局限在以细菌作为实验对象,其实验结果和理论就被认为只是巧合。但后来,实验对象扩展到了西红柿,科学家们在研究中观察并量化了西红柿的代际变化——当西红柿被暴露于干旱、严寒或者酷热的环境中时,产生的遗传变化会传递给下一代和再下一代的西红柿。这类发现仍在不断涌现。2013年,康奈尔大学的一组研究团队在试图弄清什么东西决定了西红柿何时、为什么成熟时,发现关键因素不是遗传密码,而是表观遗传。研究者在蠕虫、果蝇和啮齿类动物身上也发现了类似的表观遗传效应。在一项很有创造性但稍有些恶意的实验中,实验人员令老鼠先闻甜杏仁的味道,然后电击它们的爪子,老鼠很快就会对杏仁味道产生恐惧。当这些老鼠生育后,虽然幼鼠从来没被电击过,但仍旧害怕相同的味道,幼鼠长大后再生的孙辈鼠也这样。三代鼠的大脑中都有着被修改后的“M71小球”——一种对甜杏仁味道特别敏感的特殊神经元。我们还不清楚表观遗传标签会持续影响多少代,但对于大鼠来说,这个效应至少会持续4代。在蠕虫身上,干扰后的表观遗传控制机制...

其原因似乎是核心或线性DNA密码(这个密码反映在生物体的基因组序列中)要花很长时间才会发生变化,但有各种其他机制可以改变、编辑、加速、延缓核心基因密码的表现。这有些类似于同一个词可以有着完全不同的含义——对同一个孩子的名字,父亲或母亲呼唤时情境不同、用的语调不同,有时尖锐、有时柔和,语速有时快、有时慢,传递的含义就会不同。总是以一种非常失望的腔调来称呼孩子名字的父母,和总是以乐观、欣喜的腔调称呼孩子名字的父母,其影响大不相同。

表观遗传学之所以有趣,是因为它认为外部的应激源(stressors)和去应激物(de-stressors)不仅可以改变个体,甚至可以改变几代生物体的遗传密码。换句话说,表观遗传学家假定,即使遗传密码完全相同(比如同卵双胞胎),它也可以被很小的化学标签逆向修改,这个标签就是一个高效的“开/关”机制,它可以激活或者关闭特定的基因。这意味着环境刺激,例如饥荒、压力、毒素、爱,都可以通过神经系统、内分泌系统或免疫系统传递到每个细胞的DNA内,继而开启或关闭遗传密码的表达,令其在特定情形下处于被激活状态或静息状态。遭到入侵物的持续侵袭?按下几个开关来防御。摄入营养太多了?按下几个开关储存脂肪、促进生育、加速新陈代谢。所在社区有瘟疫?按下几个开关提高抵抗力。你的DNA基因组中有着“开启/关闭”的化学机制,这些开关统称为你的表观基因组。你的表观基因组是独特的,每按下一个开关它都会发生相应的变化。

因为表观基因组的开关被认为是可逆的,所以当它们由父母遗传给子女时,许多科学家认为这是一种“软进化”,也就是说这种进化不一定像核心DNA基因组发生的突变那样持久不可变。表观基因组可以被遗传,可以被逆转,可以被强化。与经典的孟德尔遗传学不同,表观遗传很难预测和量化,所以可以想象得到,这种实验结果上的变化会令多少仔细而认真的传统科学家抓狂,因为他们相信DNA密码就是最重要的遗传机制。他们尝试最大限度减少变量,利用基因完全相同的大鼠进行实验,有时得到的结果却大相径庭。几十年来,表观遗传学一直得不到资助者、资深生物学家和科学杂志的重视,这一点儿都不奇怪,有人甚至对此嗤之以鼻、不屑一顾。我们没有可靠的方式能够跟踪到拐点性事件,也没有办法轻易预测哪些个体未来的后代会受到影响。

那表观基因组是怎样获悉我们周遭的信息的呢,特别是胚胎或受精卵的表观基因组是怎么感知到这些信息的?大多数科学研究结果指向了我们的神经系统、内分泌系统和免疫系统。我们的大脑、腺体和免疫细胞会感知外部世界,然后分泌激素、生长素、神经递质和其他信号分子,告知身体的每个器官:“需要适应环境变化啦!”当我们体验到压力、爱、衰老、恐惧、愉悦、感染、疼痛或者饥饿时,各种激素就会调节身体的各种生理反应。激素在我们血液中奔涌,皮质醇、睾丸素、雌激素、白细胞介素、瘦蛋白、胰岛素、后叶催产素、甲状腺激素、生长激素以及肾上腺素的变化,可以让我们以不同的方式生长发育、采取行动。它们会对我们的表观基因组发出信号:“是时候按下开关了!”随着周遭世界的变化,基因会被关闭或者开启。

但究竟这些开关是什么,它们是怎么运行的?我们可以把软进化比作一本带批注的书。就人类物种而言,书的文本内容和论点论证基本是一样的。但如果文本被越来越多的页边批注和点评所包围,那么虽然读者读的是同一本书,读到的批注内容却不同,结果就可能产生完全不同的学习结果。学到什么则取决于读者借的那本是谁做的批注,批注者是如何理解原始文本的,读者决定如何解释原书内容和批注之间的相互关系,以及是否有些批注已经被其他读者擦掉或者修改了。一些重要批注甚至会被吸收到核心文本未来的版本或解读本当中。比如,詹姆斯国王版的《圣经》就与更古老、更接近最初版本的阿拉米语版大不相同。

在快速、可继承的表观遗传适应当中,有多种方式可以增加修饰而不改变核心DNA密码。一种基本且常见的机制是DNA******化修饰。用书呆子的话表达就是,细胞中的酶将一个******基团(CH3)附着在DNA中鸟嘌呤(G)旁边的一个胞嘧啶(C)上,形成了一个******化孤岛。这就是在告诉接下来的基因,“嘘……不要表达自己”。人类物种多样化的一个关键原因就是我们70%的(大约14000个)基因中都具有这些开关,再加上开关之间的随机突变,最后的结果是,整个人类种群中有无数种按下开关的组合方式。

在表观遗传标签和遗传性上,精子和卵子几乎意味着一个全新的开始。在受精发生之前,估计有90%的开关都会被抹去,这意味着绝大多数表观遗传记忆都会消失。但事实上仍有很多新近的信息从上一代传递到了下一代。而大多数科学家既不怀疑也不相信一个未出生的孩子能“听到这么多激素谣言”,甚至是在受孕前就“听到”。关于遗传性的核心载体,有些幼稚的文章把题目叫作“精子中的感受器:这是真的吗?”有些科学家把精子描述为长了尾巴的DNA简易收纳袋,但这些科学家一定解释不了为什么精子有那么多感受器来感受那么多激素,而这些激素又与生殖不直接相关,包括瘦蛋白,还有19种生长素、细胞因子和神经递质。精子、卵子或胚胎中的表观遗传开关都可以启动或关闭,这样你的孩子和孙辈就可以分享你的环境经验和知识,从而为他们即将进入的环境做好准备。如果你是个男性吸烟者,而你的兄弟不吸烟,那么你精子中的28个表观遗传信号就和他的不一样。因此,我们可以认为,精子在“倾听”。它们有时会幸存下来讲述关于一个人的遗传和年龄的故事,故事内容甚至还包括童年时期的戏剧化经历和充满躁动激素的疯狂青春期。受精卵和非受精卵也携带着感受器,不断接收来自母亲的激素信息。在受孕的一刹那,你的孙辈就像在倾听故事,有时他们还会让这故事继续流传下去。

许多以人为被试的研究已经证实了跨越代际的荷兰饥荒研究。卡路里和蛋白质不足导致了新生儿体重过轻。一个孩子来到的世界如果没什么食物,那么他应该采取的有益策略就是缩小体型,消耗更少的卡路里(这种现象又被称为“节俭表现型”)。荷兰饥荒期间出生的婴儿普遍体重不足。当食物供给恢复正常时,他们看上去都比较健康,但到了成年时,他们常常面临着较高的肥胖症、糖尿病和心脑血管疾病发病率。母亲会通过用激素调节新陈代谢的方式与婴儿进行沟通。需要记住的是,人类之前的生活远比现在艰难,也面临着更多的危机,而有些悲剧性事件反而可能带来好的结果。例如,祖父辈在青春期前经历饥荒的瑞典人患心脏病和糖尿病的比例则不高。生命重新设计自己的方式有时真的很奇怪。

操控表观遗传开关会影响人们的大脑发育、记忆能力以及是否得癌症。具体哪些开关开或关从出生到年老各有差异,随着身体的衰老,我们会丧失很多保护性的细胞功能。人类体内古老的由进化得来的表观遗传设计在努力适应现代生活方式,有些开关有时会在错误的位置发生故障。有趣的是,新近关于啮齿动物的研究显示,改变DNA******化的药物能够阻断新的记忆形成或者帮助恢复丧失的记忆。我们才刚刚开始学习表观遗传开关传递给下一代的逻辑:有些似乎是随机的,而另一些则传递着事关生死的关键信息。这种信息和特质都有机会最终嵌入人们的核心基因组。

既然环境会影响到我们自己和孙辈的DNA,我们就不得不考虑新近各个方面的快速变化给人类自身进化带来的综合效应,这些变化体现在我们的居住环境、吃的食物和接触暴露的环境中。表观遗传学作为非常有力的遗传变化载体,可以解开我们的一部分困惑。它解释了为什么那么多疾病,比如过敏症、肥胖症和自闭症的发病率在井喷式增长。故事的重要部分不是我们暴露接触了什么,而是我们的祖父母辈暴露接触过什么。

随着我们改变人居条件的速度越来越快,基因开关被激活、抑制的地方随处可见,这有时可以带来我们想要的结果,有时则不尽如人意,自然与环境在拉锯,战况胶着。我们为什么要关注这些呢?因为它提供了一种快速进化的机制,一种人类——或者说任何物种,都可以用来为未来后代的适应和进化提供帮助的方法。它与当下的环境事件相关联,在这些事件活动中,特质得以在较短的时间范围内继承、传递和强化,而这在达尔文看来是不可能发生的。表观遗传是与随机或主导遗传工程平行的又一条路径。你遗传自父母双方的表观基因组在像你的第二个基因组一样发挥作用。

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