编审专家：
李瑞麟 合肥市第一人民医院 药剂科 副主任药师
2020年2月21日上午，国务院联防联控机制举行新闻发布会。国家卫健委副主任曾益新表示，针对新型冠状病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019,COVID-19，的疫苗研究，现在是5条技术路线在同步开展。分别是灭活疫苗、重组基因工程疫苗、腺病毒载体疫苗、核酸疫苗、减毒流感病毒疫苗。现在五条技术路线在同步加快推进。
疫苗是指用各类病原微生物制作的用于预防接种的生物制品，常被比作健康的“防火墙”。当一种新的传染病大规模暴发时，人们往往下意识地会问：“有没有特效药？疫苗什么时候出来？”的确，特效药和疫苗，有如武侠小说中的“倚天剑”“屠龙刀”，一个治疗疾病、一个预防疾病，是抗击疫情的两件重要武器。历史上，很多伴随人类数千年的烈性传染病，都是在近代由于疫苗的出现而得到有效控制，甚至灭绝，例如：伤寒、天花、脊髓灰质炎等。在过去的数十年中，伴随着生物技术的飞速发展，各种各样新的疫苗技术蓬勃发展。从经特定处理后毒性减弱的减毒活疫苗，到生物工程技术生产的多肽抗原疫苗，再到基于核酸递送技术的核酸疫苗，新生物技术正在越来越多地应用到疫苗的研发中。当然，这些不同种类的疫苗都各自有着自己的优缺点。下面，我们就来谈谈这些疫苗的特点以及它们是如何发挥预防作用的。
灭活疫苗
灭活疫苗是指先对病毒或细菌进行分离或纯化培养，使用加热或化学方法将将其灭活。灭活后的病毒失去了致病的毒性，但保留了病原体壳体或外膜的主要抗原特征，能够激发人体的特异性免疫反应。灭活疫苗的研发流程非常简单明确，无需概念设计和验证环节，只需要找到对病毒或细菌合适的灭活方法就可以快速完成疫苗产品的制备。但是从以往的经验上看，灭活疫苗可能会产生严重的不良反应。
比如呼吸道合胞病毒（RSV），其灭活疫苗在20世纪60年代中期曾进行过相关的临床试验，但是该疫苗反而加重了受试者的病情。超过半数接种了疫苗的儿童回到医院寻求治疗，甚至出现了受试者死亡的情况。
减毒活疫苗
减毒活疫苗是指病原体经过各种处理后，发生变异，毒性减弱，但仍保留其免疫原性。然后将病毒传代，从后代中挑选出毒性较弱的毒株继续重复上述过程，直到获得不会引起疾病发生的毒株。将其接种到身体内，不会引起疾病的发生，刺激机体产生特异性的记忆B细胞和记忆T细胞。起到获得长期或终生保护的作用。
减毒活疫苗较灭活病毒疫苗免疫力强，作用时间长。但是其缺点也很明显。前期的病原体传代和筛选的过程非常长，很难在短期内完成早期产品的开发，减毒活疫苗均保留一定残余毒力，对一些个体(如免疫缺陷者)可能诱发严重疾病。基于这样的特点，减毒活疫苗可能并不能解决当下控制疫情的需求。
重组蛋白疫苗
重组蛋白疫苗是将能表达病毒表面抗原的基因序列，通过基因工程的手段转入原核生物中，使其能大批量表达抗原蛋白，再将表达的抗原蛋白提取纯化后制备的疫苗。
重组蛋白疫苗目前已经有比较广泛的临床应用，比如常用的乙肝疫苗就使用了乙肝表面抗原（HBsAg）用作重组蛋白疫苗。其最大的优点在于，经富集甚至改造过的重组抗原蛋白具有极强的免疫原性，并且生产工艺目前也已经比较成熟。但是另一方面，重组蛋白疫苗目前只能使用一种蛋白抗原，并且会引发机体的部分非特异性免疫反应，这些都是限制重组蛋白疫苗发展的因素。
在本次新型冠状病毒肺炎疫情发生以后，基于成熟的测序分析技术，以中科院为首的各大科研机构在疫情发展之初，就已经从患者体内分离出了新冠病毒毒株并进行了相关的测序分析工作。从测序结果中筛选出的抗原序列可以直接用于重组抗原蛋白的生产。因此目前重组抗原蛋白疫苗的研发进展比较顺利，有些研究项目已经进入了动物实验阶段。
病毒载体疫苗、DNA疫苗、mRNA疫苗
这三种不同的疫苗在生物学机制上很相似，都是将编码抗原蛋白的基因序列递送至人体内，利用人体细胞生产病毒抗原，并引起机体的特异性免疫反应。
DNA疫苗和ｍRNA疫苗从递送方式上，都是以非生物的递送方式为主，比如使用纳米材料包装；而病毒载体疫苗则是将核酸包装在已经去除毒性的病毒壳体中，通过生物学方法将核酸递送到细胞内部，常用的病毒载体包括腺病毒、麻疹病毒等。
病毒载体疫苗的研发在这三种新生物疫苗中是最为复杂的。不仅需要筛选出合适的抗原，而且需要选择合适的载体病毒。并且病毒载体本身也会引起机体的免疫反应，因此其对人体免疫系统的影响也复杂得多。
DNA疫苗和mRNA疫苗使用通用的包装外壳明显缩短了剂型研发时间；同时利用人体自身的细胞生产病毒抗原也可保证人体发生更多的特异性免疫反应，而不是在外界因素的刺激下产生的非特异性免疫反应。但是DNA疫苗和mRNA疫苗目前都还没有任何同类疫苗获批上市用于人体，人们对于核酸疫苗潜在问题的认知还不够充分。
具体到两类核酸疫苗上，DNA疫苗导入的DNA片段具有长期持久性，有些研究表明，这些DNA可以存在长达2年。外来遗传信息在细胞核内的存在会带来整合入宿主基因组的风险，并可能因此引发突变，甚至导致癌症。而mRNA本身容易被降解，所以并不存在影响基因重组的问题。但是在mRNA疫苗的相关临床试验中，有部分患者出现了不同程度的不良反应，这也使得大面积使用mRNA疫苗可能存在一定隐患。尽管从目前已报道的针对新型冠状病毒肺炎（COVID19）的疫苗研发速度已经很快了，但是疫苗研发有自身固有的周期规律，疫苗研发不是一朝一夕就能够完成。由于疫苗是给广大健康人群使用，对于疫苗的批准使用我们仍然需要保持足够的谨慎。我们期望这道保护健康的“防火墙”尽早筑好，使人们远离疾病。
参考文献
1.国家药典委员会.中华人民共和国药典临床用药须知：化学药和生物制品卷.2015年版.北京：中国医药科技出版社，2017.
2.刁连东，翟如芳等.疫苗应用与安全问答.北京：中国医药科技出版社，2017.
